2023年11月1日,意大利圣拉斐爾特里松基因療法研究院 (San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy in Italy) Renato Ostuni教授課題組在國際知名期刊Nature(IF:64.8)發表題為“IL-1β+macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer”的研究論文。
胰腺導管腺癌(PDAC)是一種致命的疾病,在治療上有很高的耐藥性。腫瘤相關巨噬細胞(TAM)在PDAC中起關鍵作用,但其多樣性阻止了治療性。文章指出,可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性進行TAM重編程,抵消腫瘤內外的炎癥,從而控制PDAC進展。在胰腺癌的病程早期,一部分TAMs會在前列腺素E2(PGE2)和腫瘤壞死因子(TNF)的共同作用下變成促癌幫兇,它們的特征就是表達白介素-1β(IL-1β+TAMs)。這些IL-1β+TAMs會與附近的胰腺癌細胞發生相互作用,使癌細胞發生炎性重編程,加劇胰腺癌內外的促癌性炎癥,從而與癌癥進展和患者預后不佳有關;而抑制PGE2-IL-1β調節軸在體外實驗中體現了抑癌作用,有望成為胰腺癌治療新策略。
借助RNA測序技術,研究者們首先對胰腺癌樣本中“成分復雜”的TAMs作了細分,明確不同TAMs亞群可能涉及的生理和病理進程,而IL-1β+TAMs就被認定與炎癥應答、白細胞募集和腫瘤新生血管形成有關,且與胰腺癌患者生存期較短有關。
在小鼠胰腺癌模型中,研究者們也找到了IL-1β+TAMs,它們主要來源于外周血中循環的單核細胞,在浸潤到腫瘤微環境后才進一步改變,且表面有CD80、CD86等炎癥相關標志物和PD-L1表達,初步提示它們參與了炎癥和免疫抑制過程。而使單核細胞轉變為IL-1β+TAMs的就是PGE2和TNF:單獨用TNF或IL-1β直接處理骨髓來源巨噬細胞,作用并不明顯,但同時注射PGE2和TNF就會把巨噬細胞質變,讓它們淪為IL-1β+TAMs這種癌癥幫兇;以COX2抑制劑降低PGE2水平后,IL-1β+TAMs的促炎作用就明顯減弱,說明PGE2才是關鍵。
總之,本研究發現了PGE2- IL-1β+通路,將其視為腫瘤炎癥進展的“驅動器”。炎癥重編程和T1RS表達是胰腺腫瘤發生的早期事件,并導致與疾病進展和患者預后不良相關的持續轉錄變化。IL-1β+TAM和PDAC之間存在正反饋環路,因此可以通過阻斷PGE2或IL-1β+活性來打破該促癌環路,從而實現TAMs和胰腺癌細胞的重編程并拮抗腫瘤細胞內外的炎癥,從而抑制胰腺癌的炎癥和生長,為重新調整免疫動態提供了新的靶點和策略。為胰腺癌的預防和治療提供了新思路,促進胰腺癌治療的研究進展。
原始文獻
1. Caronni, N., La Terza, F., Vittoria, F.M. et al. IL-1β+ macrophages fuel pathogenic inflammation in pancreatic cancer. Nature 623, 415–422 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06685-2